【制剂研究进展】难溶性药物增溶技术应用——无定形固体分散体

  在上一期制剂赋能技术助力难溶小分子突破成药性挑战，我们介绍了不同制剂赋能技术在提高难溶小分子创新药物口服生物利用度中的策略选择及应用。从本期开始，我们将对无定形固体分散体（喷雾干燥工艺及热熔挤出工艺）、粒径降低（气流粉碎及纳米研磨）、口服脂质配方等制剂增溶技术的原理及应用逐一介绍。本期将对无定形固体分散体的原理及应用进行介绍。

  自20世纪70年代以来，已超过30种药物通过无定形固体分散体技术上市。下表1中总结了FDA批准上市的固体分散体药物示例。应用最广泛的制备工艺为溶剂挥发法中的喷雾干燥(Spray Dried Dispersion, SDD)、熔融法中的热熔挤出（Holt Melt Extrusion, HME），其中，Zelboraf是首个以共沉淀法(Co-Precipitation)为工艺上市的无定型固体分散体药物。近年来，专门为无定形固体分散体设计的新型辅料，由于在热力学性能、可加工性、与活性成分之间的亲和力等方面的优势，受到慢慢的变多的关注。其中pH依赖性高分子载体，由于可针对性地调节药物释放行为的优势，亦拓展了其应用范围。

  无定形固体分散体被认为是目前最为有效的口服制剂增溶策略之一。在无定形固体分散体中，药物以非晶态形式（无定形态/分子状态）和无定形态的骨架材料混合。与晶体药物不同，非晶态药物由于缺乏分子间的有序排列（见图 1），导致吉布斯自由能增加，减少了溶解过程中所需的晶格能。因此，非晶态药物具有更快的溶出速率和更高的表观溶解度。根据Hancock和Parks的报道，非晶态和结晶态的溶解度差异可达到1.1 - 1000倍。

  和晶态药物相比，ASD另一个特点是可以在胃肠道中（GI）保持较长时间的过饱和状态。这种过饱和状态大大加速了药物通过胃肠道生物膜的速率，是固体分散体提高生物利用度的重要的条件之一。有必要注意一下的是过饱状态加上水的塑化作用，使得药物分子极易发生重结晶，形成“弹簧效应”，这导致ASD的溶解度会在极短的时间内降低至晶体药物的水平。合适的载体材料具备“降落伞效应”，即通过范德华力，氢键等分子间相互作用，将化合物和载体材料更紧密的结合在一起，减缓了重结晶速率，将药物浓度维持在较高水准。（见下图 2）

  无定形药物处于高吉布斯能状态，具有向热力学稳定的晶体状态转变的趋势。无定形固体分散体中载体成分的作用，在于使API在高分子聚合物中形成均相的玻璃态溶液，抑制晶核形成及生长，维持均相的无定形分散状态。API在聚合物载体中的均相混溶状态，能够最终靠体系形成单一的玻璃化转变温度(Glass Transition Temperature, Tg)来反映。同时，体系的Tg也反映了其热力学稳定性，聚合物载体的Tg一般较无定形API自身的Tg高，使得形成的ASD体系Tg亦较无定形API自身升高。一般认为当ASD体系Tg比储存温度高50K以上时，其稳定性较好。聚合物载体的选择对ASD的增溶表现及稳定性都至关重要，其关键性质包括Tg，溶解性，引湿性，分子流动性，聚合物分子量，稳定性等。

  玻璃化转变温度是描述聚合物物理性质的一个重要参数，是物质由“橡胶态”向“玻璃态”转变的温度。从宏观水平，反映了各向异性聚合物熔融液的固化过程。在分子水平，则与分子运动的冻结相关。Tg的测定可通过差示扫描量热法（DSC）进行。具有刚性单体架构和较高分子量的聚合物通常具有较高的Tg，例如HPMC，HPMCAS等。增塑剂的加入能够更好的降低物料的Tg。体系中的残留溶剂及水也具有增塑剂效应，也可使Tg降低。

  选择Tg较高的聚合物作为载体，能够降低API在无定形分散体中的结晶趋势。在熔融法（例：HME工艺）制备固体分散体工艺中，还需要仔细考虑高Tg的聚合物对工艺设备温度操作区间和API耐热性的要求。

  无定形分散体中的聚合物载体，一般在胃肠道生理介质中拥有非常良好的溶解性，以无定形状态存在于聚合物中的药物分子，在进入消化道后能迅速溶解在胃肠液中。考虑到避免在胃液中溶解的药物不能及时被吸收，可能在进入十二指肠后由于pH环境变化等因素，析出形成溶解度低的晶体药物。可以再一次进行选择pH依赖性的聚合物为载体材料，尤其是能够在较高pH下溶解的阴离子型聚合物材料。

  在溶剂挥发法（例：SDD工艺）需要聚合物载体和API能够同时溶解在合适的溶剂体系中，溶剂的使用和残留限度需要满足ICHQ3c的要求。

  ASD中的水分具有增塑剂效应，会降低无定形分散体的Tg，影响稳定性。同时，水分也能加速化学降解反应和结晶过程。肠溶型聚合物如HPMCAS和甲基丙烯酸树脂类，与水溶性的聚合物如聚维酮和共聚维酮类相比，有较低的吸湿性，因此能获得更稳定的ASD。

  一般来说，聚合物分子量越大，Tg越高，作为载体具有更好的稳定作用。同时，聚合物分子量越高，水化形成的扩散层粘度越大，药物从固体分散体中扩散的速度也越慢，从而影响药物的溶出速度。

  两亲性表面活性剂如Tween，Vitamin E-TPGS，Cremophor RH40，SLS等常用作增溶剂/乳化剂，来改善ASD在水性介质中的润湿性，以及提高活性成分的溶解度和生物利用度。表面活性剂在ASD中也起到增塑剂作用，对热熔挤出工艺来说，有助于降低工艺操作温度，PEG类作为增塑剂在HME工艺中更为常用。同时，表面活性剂对于ASD稳定性带来的不良影响需要予以关注。

  喷雾干燥及热熔挤出分别作为溶剂挥发法和熔融法在固体分散体工业化制备工艺中的成熟应用，在工艺可行性选择中应首先考虑活性成分在可挥发的药用有机溶剂中的溶解性及熔点（见图 3）。在两种工艺均可行的情况下，热熔挤出由于无需有机溶剂，能耗低，生产批量大且连续性好，是更经济、高效及环保的选择。

  作为一种高效、连续的生产的基本工艺，喷雾干燥可以在很短的时间内将喷雾干燥液滴中的水或有机溶剂除去，由此产生纳米到微米尺寸的窄分布颗粒。典型的喷雾干燥机由四个主要部件组成（见图 4），包括与进料溶液和压缩空气相连的雾化器、干燥室、用于收集的旋风分离器和离心式风机。此外，商业化的喷雾干燥机还集成了诸如用于清洁空气的进风过滤器，用于细粉收集的出风过滤器，以及冷凝有机蒸汽的冷却装置等来改进喷雾干燥过程。

  热熔挤出工艺是一种利用挤出机将API均匀分散和分布于聚合物载体中的连续工艺。在热熔挤出过程中，通过热和机械力的作用，将物料熔融，混合，挤出。物料挤出后，能够使用风冷、水冷、冷却辊等手段进行冷却定型，最后根据自身的需求进行切粒、粉碎等操作（见图 5）。

  药石科技300725）在难溶小分子化合物的增溶技术及生物利用度改善方面，累积了丰富的产品交付经验。以下案例展示了1组包括将喷雾干燥、热熔挤出及纳米研磨技术同时应用于难溶小分子药物，通过动物PK实验对不同制剂赋能技术的生物利用度改善做评估，结果显示无定形固体分散体在该化合物的生物利用度提高上具有非常明显优势。结合生产效率和成本，最终选定热熔挤出作为临床样品生产的基本工艺，并顺利完成制剂开发、临床样品生产及IND申报。

  图6. 不同制剂赋能技术对难溶小分子药物生物利用度提高的动物PK实验评价

  药石科技作为全球领先的CDMO服务平台，拥有4台喷雾干燥机和2台热熔挤出机，满足由临床前研究至商业化生产的无定形固体分散体不同批量及工艺技术要求，已成功交付30余批ASD中试及临床样品生产。借助先进的研发技术平台，在HTS筛选阶段即可进行百毫克级ASD处方工艺筛选，以最短的时间，最少的化合物提供最优的ASD处方。借助丰富的研发经验和强大的GMP生产能力提供下游剂型的处方开发，全方位涵盖从实验室阶段到临床阶段的生产。

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